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jueves, 9 de junio de 2011

Genetica oncológica.

Cambios genéticos que ayudan al desarrollo del cáncer.



Los tipos básicos de señales las cuales regulan la división celular que son:

  • Las moléculas, las cuales tienen como función el estimular la división celular y las moléculas inhibitorias. 

Estos mecanismos (que podemos llamarlos de control) determinan que la división celular tenga una velocidad apropiada.
La división celular se ve afectada por mutaciones y por estos mecanismos de control, que por consecuente conllevan al cáncer.
Lo podemos explicar de la siguiente forma: Un gen normal estimulador puede ponerse "acelerado" activándose en momentos inapropiados; las mutaciones de estos genes son dominantes porque una mutación en una sola copia del gen es suficiente para producir un efecto estimulador. Estos genes dominantes que son causantes de la carcinogénesis son los famosos oncogenes.
Aunque la división celular también puede ser estimulada por los genes inhibidores, los cuales se inactivan, por lo cual no tendríamos ese sistema de control que nos regule la división celular. Los genes inhibidores mutados tienen efectos recesivos debido a que las dos copias deben mutar para que toda la inhibición sea eliminada. Estos genes inhibidores mutados reciben el nombre de genes supresores de tumores.



Oncogenes y genes supresores de tumores.

Oncogenes.
Según los estudios realizados por Michael Bishop, Harold Varmus y col. en 1970, se pudo demostrar que el genoma de la todas las células normales tienen una secuencia de ADN que esta relacionada con los oncogenes virales. Estos son los famosos protooncogenes los cuales tienen la función de regular las funciones de las células normales, pero su mutación los transforma en oncogenes los cuales son indispensables para el desarrollo del cáncer.
Cuando el virus se introduce a la célula, el protooncogen se introduce al genoma viral por recombinación (proceso que lleva a la obtención de un nuevo genotipo a través del intercambio de material genético entre secuencias homólogas de ADN de dos orígenes diferentes.). Dentro de este genoma viral, el protooncogen muta transformándose en oncogen, este oncogen llega a otra célula y comienza el incremento de la división celular y por consiguiente al cáncer. Debido a que en la infección viral el protooncogen puede sufrir mutaciones o recombinación, la infección viral esta muy relacionada con el cáncer.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por diferentes mecanismos los cuales son:

  1. Alteración en la secuencia del protooncogen cuando se introduce en el genoma viral.
  2. La copia mutada del gen la cual produce una proteína alterada causando una proliferación celular descontrolada.
  3. Por recombinación, en el cual el protooncogen queda contiguo a un promotor lo que causa que el protooncogen se sobreexprese.
  4. Alteración del protooncogen cuando el virus introduce su ADN  en el gen, lo que altera sus funciones normales.


Genes supresores de tumores.
Los genes supresores de tumores son los encargados de inhibir el cáncer y una característica muy importante es que son recesivos, por lo cual sus dos alelos deben mutar para que no se presente la inhibición de la división celular. Debido a que en su función se presenta una insuficiencia, se promueve un proliferación celular descontrolada. Lo que nos permite concluir es que para que se pueda presentar el cáncer se requiere la mutación de las dos copias de un gen supresor de tumores.
Ej: Una persona puede heredar una copia alterada del gen supresor de tumores, la persona es heterocigota (individuo que para un gen dado, tienen en cada cromosoma un alelo distinto) para la mutación del cáncer y no puede presentarlo porque el otro alelo no esta alterado y es capaz de producir el producto supresor del tumor. Aunque se puede presentar una perdida de heterocigocidad porque la inactivación o perdida de un alelo es suficiente para que se elimine el producto supresor de tumores.



Cambios en la estructura del cromosoma.
Se pueden presentar algunos canceres los cuales están relacionados con mutaciones cromosomicas , como un rompimiento de cromosomas los cuales se relacionan con una reorganizacion cromosómica dentro de los protooncogenes o genes supresores de tumores, causando una alteración en sus funciones produciendo una carcinogénesis.



Genes que regulan el ciclo celular.
Los protooncogenes y genes supresores de tumores son los que normalmente regulan y controlan el ciclo celular y tienen gran importancia en la apoptosis. Las células tiene un sistema de evaluación, el en cual si una célula se ve anormal o dañada sufre apoptosis; esto seria algo de discusión porque si una célula normal la cual presenta alguna anormalidad muere por apoptosis ¿porque a una célula cancerígena no le pasa lo mismo, sabiendo que presenta alteraciones?, esta pregunta es muy importante de hacernos, pero acá se explicara la causa de ese inconveniente. Las células que sufren mutaciones, sus genes también presentan mutaciones, mas que todo en los genes que regulan la apoptosis lo que causa que la célula no muera. Para que una célula sufra apoptosis es porque se presento un daño en el ADN, un gen importante en la regulación de la apoptosis es el p53 que normalmente esta inactivo en la mayoría de canceres humanos.




Genes de reparación del ADN.
El cáncer en si, se debe por la gran acumulación de mutaciones en una sola célula, algunas células cancerosas tienen unas tasas de mutación normales, las mutaciones múltiples se van acumulando porque cada mutación proporciona a la célula  mas ventajas de replicación frente a otras células que no presentan mutación. En ocasiones hay células cancerosas que presentan unas tasas de mutación superiores a las normales, lo que produce una mutación mas seguida de oncogenes y genes supresores de tumores.
Los orígenes de las altas tasas de mutación en células cancerosas son:


  1. Gran cantidad de errores que se presentan durante y después de la replicación.
  2. La ineficiencia en el corregir de los errores.
Algunos tipos de cáncer como el de colon tienen características propias de al tas tasas de mutaciones en células cancerosas.
Ej: En familias que se presente este tipo de cáncer, una persona puede heredar el alelo mutado y otro alelo que es normal con un gen que controla la reparación de los errores de apareamiento. El alelo que esta normal puede producir los niveles suficientes de proteínas de reparación funcional, pero lo mas probable es que este alelo también mute o se pueda perder en algunas células, lo cual conlleva a que estas células alcances niveles de mutaciones que sobrepasen lo normal debido a que no hay reparación en los errores de apareamiento, llevando defectos a los oncogenes y genes supresores de tumores causando la proliferación celular..



Cambios en los patrones de metilación del ADN.
El ADN de las células cancerosas algunas veces se presenta hipermetilado, esto contribuye a que se presente un represión de expresión de genes.
Como ejemplo podríamos citar el gen apaf-1 el cual tiene como función la producción de apoptosis  de células con daño en el ADN; este gen al sufrir metilación reduce la expresión de este gen, provocando la interrupción de la apoptosis y permitiendo que las células cancerosas sobrevivan.
El protagonismo de la metilación del ADN en el cáncer es muy llamativo, debido a que es reversible y no es considerada un mutación, se considera como un proceso epigenético.



Promoción de la vascularización y la diseminación de tumores.
Para que un tumor sobreviva, es necesario que tenga nutrientes como lo son el oxigeno los cuales son proporcionados por los vasos sanguíneos y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (proceso conocido como angiogénesis) que son importantes para se presente progresión del tumor. La angiogénesis es estimulada por factores de crecimiento  y otras proteínas las cuales son codificadas por genes regulados por células normales. En las células tumorales  estas proteína se sobreexpresan por lo que los inhibidores que estimulan la angiogénesis se desactivan o se expresan de una forma leve.



Conclusiones.
Como conclusión podemos plantear primero que todo que los oncogenes tienen acción dominante por lo cual pueden estimular la proliferación celular, los genes supresores de tumores son recesivos por lo cual inhiben la proliferación celular. Los defectos en los mecanismos reparadores de ADN permiten que se presenta en tasas de mutaciones superiores a las normales y por ultimo que la angiogénesis es un factor muy importante que permite la progresión del tumor.





Bibliografia.

  • Lodish, Harvey. Berk, Arnold. Matsudaira, Paul. Kaiser, Chris. Krieger, Monty. Matthew, Scott. Zipursky, Lawrence. Darnell, James. Biologia molecular y celular. quinta edicion. pp 631-635. ISBN 9789500613743




jueves, 2 de junio de 2011

Neurooncologia.

Factores pronósticos y panorama del cáncer cerebral.


Los gliomas malignos (GM) son las neoplasias cerebrales primarias mas frecuentes en las personas adultas. Los tres tipos de gliomas malignos mas frecuentes son: 

  • Glioblastoma multiforme (GBM).
  • Astrocitoma Anaplásico (AA).
  • Oligodendroglioma anaplásico (OA).

La incidencia de los tumores cerebrales se relaciona mucho con la edad del paciente; según estudios realizados en los Estados Unidos los tumores cerebrales se presentan entre 2 y 19 casos por 100.000 habitantes cada año; otros estudios afirman que entre los 0 y 4 años se presentan 3,1 casos por 100.000 habitantes cada año, entre los 15 y 24 años se presentan 1,8 casos por 100.000 habitantes y entre los 24 y 79 años se presentan de 17,9 a 18,7 casos por 100.000 habitantes.

Según estudios epidemiológicos, el cáncer cerebral produce un 2% de decesos por cáncer, esta patología es una de las mas prevalentes en la infancia ya que es la segunda causa de muerte por cáncer.
Los tumores cerebrales son mas comunes en el hombre excepto los meringiomas y neurinomas.



Factores pronósticos moleculares del cáncer cerebral.

Historia clásica.
Los astrocitomas son las neoplasias mas comunes en el sistema nervioso central, su clasificación es complicada de elaborar debido a que ya que tienen un alto espectro patológico, esto se debe a que algunas lesiones pueden demorarse años, otras evolucionan en meses causando la muerte de una forma rápida; debido a esto, es importante una buena clasificación para hacer un buen pronóstico y escoger la vía terapéutica mas favorable para el paciente.
Según la OMS la supervivencia media de los pacientes que sufren atrocitomas es de unos 5 a 7 años  para los del grado I (atrocitoma pilocítico), de 2,5 a 3 años para los pacientes de grado II (astrocitoma de bajo grado), de 1,5 a 2 años para los pacientes de grado III (atrocitoma anaplasico) y de 1 año o menos para los pacientes de grado IV (glioblastoma multiforme).


Oncogenes.
Como sabemos por los temas anteriores ya publicados, los oncogenes son genes promotores de neoplasias los cuales se encuentran como protooncogenes en las células normales, se sabe que su expresión normal no afecta para nada el organismo ya que cumplen con sus funciones establecidas como lo son la división y diferenciación celular; su división anormal o su función alterada convierte a estos protooncogenes en oncogenes los cuales influyen sobre la célula de una forma dominante; los oncogenes actúan en los factores de crecimiento, en proteínas de transmisión de señales y en proteínas reguladoras de la transmisión de ADN.
En el GM estos oncogenes tienen una gran importancia en la carcinogenesis (iniciación del cáncer).

En el GM se pudo observar la presencia del oncogen C-erbB-2 o Her2/neu (para información sobre este oncogen le recomendamos visitar en temas oncológicos "oncogen Her2/neu (human epidermal growth factor receptor - 2)", este oncogen al sobreexpresarse sufre una reordenación génica, lo que en si causa una perdida en su secuencia nucleotídica que da lugar al dominio celular del receptor, con estos receptores alterados ya no hay una unión a los EGF (familia de los receptores ErbB y sus ligandos) y por defecto mandan señales de crecimiento al núcleo.

Los genes supresores tumorales mas importantes relacionados con cáncer cerebral son:

  • Gen p53: La función alterada del gen p53 se encuentra en un 30% de los astrocitomas en cualquier grado de malignidad; de este hecho se podría concluir que la carcinogénesis del GM se debe a la mutación o alteración del gen p53; este gen esta relacionado con pacientes de edades entre los 18 y 39 años (en la población de los 40 años en adelante se da mas una amplificación del oncogen Her2/neu).
  • Gen p16: La mutación de este gen es una de las alteraciones mas frecuentes en el GM y se da en tumores de mayor agresividad histológica, en los glioblastomas multiformes (GBM) esta alteración cromosómica esta presente en el 80% de los casos.
  • Gen PTEN/MMAC1 (phosphatase and tensin homolog mutated in multiple advance cancers): La mutación de este gen se da mas frecuentemente en el GBM (70% de los pacientes que tienen glioblastoma multiforme presentan alteraciones en este gen), por lo cual la alteración de este gen participa en la progresión tumoral del GM.



Factores pronósticos relacionados con el paciente.

Manifestaciones clínicas.
La duración de los síntomas y la presencia de convulsiones son las características mas importantes para un mejor pronóstico ya sea de gliomas de alto o bajo grado. 



Diagnóstico.
Para un diagnostico de tumor cerebral se recomienda hacer esta serie de estudios clínicos:

  1. Anamnesis (información importante que le proporciona el paciente al medico durante la entrevista clínica, la cual sera recopilada en la historia clínica) y estudio clínico neurológico.
  2. Diagnóstico por imágenes las cuales pueden ser: RM cerebral sin o con gadolinio (elemento quimico con efecto magneto-calorico el cual es utilizado en la resonancia magnetica nuclear), angiografia digital.
  3. Evaluación hormonal: Esta evaluación se hace con el fin  de descartar hipopituitarismo en el paciente.


Panorama de los tumores cerebrales.
La expectativa vital de los pacientes ha sido una gran frustación para la comunidad científica, según lo que se explico al principio de este tema la probabilidad de vida de un paciente con un tumor cerebral no pasa de 7 años (hablando de un paciente con atrocitoma grado I), gracias a los avances de la genética y la biología molecular se han aportado muchas herramientas para combatir esta patología tan agresiva, pero desgraciadamente la supervivencia de los pacientes, mas que todo de los pacientes con tumores mas agresivos no ha mejorado de la manera como se esperaba, por lo cual se ha generado un clima de mucha preocupación y hasta de pesimismo debido a los pobres resultados para curar este tipo de cáncer.
Algo que influye mucho en esta clase de problemas es la clasificación debido a que solo se basa en criterios morfológicos que agrupan juntos tumores con diferencias en su comportamiento clínico, pero debido a su diversidad clínica se han encontrado variaciones en los patrones de expresión génica; también podríamos hablar de la heterogeneidad de los tumores del SNC tanto fenotípica como genotípicamente.
Otro factor importante es la carencia en la compresión de las vías moleculares implicadas en su génesis, progresión y comportamiento del cáncer.
Un rasgo particular que deteriora la supervivencia y calidad de vida del paciente es la profusa difusión del tumor maligno en el cerebro lo que altera la barrera hemoencefálica y la difusión de los agentes terapéuticos se hace mas complicado, conllevando al medico a incrementar las dosis aumentando la toxicidad deteriorando mucho al paciente.
Otro problema frente a este tipo de cáncer es que desde un punto de vista epidemiológico hay un numero reducido de pacientes y un alto numero de tipos histopatológicos, lo que no  permite tener datos estadísticos amplios sino muy reducidos. 
Pero pese a estos problemas no nos podemos rendir hay que ser perseverantes y continuar con estudios que nos permitan  descubrir como podemos hacer un mejor tratamiento para que el paciente no sea tan perjudicado y que al menos podamos darle una mejor calidad de vida y no solo a él sino a su familia, que es el amigo que lo acompaña y comparten su dolor, por eso como profesionales en la salud no nos podemos desesperar sino seguir un camino el cual nos va a guiar y nos mostrara la respuesta; "la paciencia es la clave del éxito"



Conclusiones.
Podemos concluir frente a este tema que los tumores cerebrales son una patología muy complicada de tratar y que pese a muchos estudios que han desarrollado todavía falta mucho para combatir esta enfermedad, pero gracias a los grandes pasos que han dado tanto la genética y la biología molecular en el descubrimiento de genes como p53, p16 y PTEN/MMAC1 se puede tener una idea mas clara de como se producen las neoplasias cerebrales y a través de estudios mas profundos poder mejorar el tratamiento para que el paciente tenga una mejor supervivencia y calidad de vida.



Bibliografía.
  • Molina, F. Pruja, E. Vera, R. Marcos, M. Tejedor, M. Albistur, J.J. "Factores pronosticos en los tumores cerebrales", (2001), pp  63 - 68.
  • Sanches, J.V. "Los tumores cerebrales, frente a un panorama sombrio. El reto del trabajo cooperativo", (2006), pp 733 - 734.
  • Roffo, H. "Neurooncología", pp 449 - 451.






  


lunes, 30 de mayo de 2011

Temas oncologicos.

Cáncer gástrico por Helicobacter pylori.




La Helicobacter pylori  es una bacteria gram negativa la cual tiene una forma de espirilo, esta bacteria tiene una gran movilidad debido a la presencia de flagelos unipolares (presenta de 4 a 6 flagelos); el genoma de la Helicobacter pylori tiene un promedio de G + C del 39 %, para el crecimiento de esta bacteria se necesita una atmósfera microaerofílica (condiciones de baja y y estricta concentración de oxigeno), de aproximadamente un 10% de dióxido de carbono, presenta un pH entre 6.9 y 8.0, para el cultivo de esta bacteria se necesitan medios como el de sangre de caballo desfibrinada; sus características macroscopicas son colonias pequeñas, lisas, traslucidas y ß-hemolíticas pero de forma débil; en sus características microscopicas se pueden observar bacterias gram negativas pálidas, curvas; en el microscopio electrónico se puede observar la bacteria con sus determinados flagelos.  



El cáncer gástrico, una mirada epidemiológica.
Se considera el cáncer gástrico como la cuarta neoplasia maligna mas común en el mundo y la segunda enfermedad que causa la muerte por cáncer en el mundo, el cáncer gástrico se considera una enfermedad de preocupación en salud publica debido a que produce un millón de muertes por año. Se considera muy importante la presencia de la Helicobacter pylori para que se de esta patología; según estudios realizados revelan que del 65 al 80%  de adenocarcinoma no cardial son atribuidos por la infección de H. pylori.
Aunque no todo cáncer gastrico se debe a la acción de la  H. pylori, porque de los infectados por esta bacteria solo del 2 al 5% desarrollan el cáncer, los demás desarrollan lesiones no canceroras.

Esta bacteria afecta en los países desarrollados al 60% de la población, y en los países en vía de desarrollo afecta al 80% de la población, aunque estos son los ultimos datos epidemiológicos; otros estudios revelan que en países desarrollados este tipo de enfermedad esta disminuyendo de una forma continua.

Estudios que se hicieron en paises africanos y asiaticos demuestran que la dieta ha sido un factor muy importante en relacion con el cancer gastrico debido a que:

  • En paises como la India donde se consume mucho curry (serie de platos elaborados en occidente con una mezcla de especies picantes). Los ingredientes utilizados para la elaboración de estos platos tienen un efecto protector contra la gastritis crónica.
  • En países como China evitan mucho el consumo de frutas frescas y vegetales debido a una serie de creencias como el que el consumo de estas, producen reumatismo y otras complicaciones, mas que todo en la personas de edad avanzada.



H. pylori y sus mecanismos de acción. 
El mecanismo de acción de la H. pylori todavía no se ha comprendido en un 100% debido a que han saltado varias hipótesis del como se puede producir esta clase de neoplasias; el inicio de esta patología se ha vinculado con el estrés oxidativo generado por la sintasas del ácido nítrico, producidos por células inflamatorias en respuesta a la inflamación. Estos compuestos pueden presentar propiedades mutagénicas lo que causa anormalidades en el ADN de las células epiteliales; esta bacteria es la causante de la multiplicación celular y dañina para el ADN, también reduce los factores de protección de la vitamina C en en la secreción gástrica.


Mecanismos de acción.
  1. Activación de neutrofilos: En esta etapa se da una activación de neutrofilos (CD11, CD18, CD11b/CD18) que son inducidos por la infección de la H. pylori, de este proceso resulta la producción de oxido nítrico, que viene de la mano con otros metabolitos como super óxidos y iones hidroxilos, dañando así el ADN, generando mutaciones y transformación maligna de las células de este tejido.
  2. Hipoclorhidia y ácido ascorbico: Debido a la gastritis atrofica y la metaplasia causada por la H. pylori, se da una disminución en  la secreción de ácido por las células parietales y se da una elevación del pH gástrico  lo que genera una multiplicación de bacterias reductoras formando nitritos que se asocian con otros compuestos nitrogenados que poseen propiedades carcinogénicas. El ácido ascórbico tiene la propiedad de bloquear esta reacción de nitrosación; debido a la infeccion de H. pylori se ha observado una disminución en los niveles de esta vitamina. 
  3. Apoptosis: La apoptosis se genera debido a los daños que se presentan en el ADN de las células epiteliales y se produce como un mecanismo de protección para que no se de una replicación del ADN mutado.
  4. Cepas bacterianas: La infección por cierta clase de cepas aumenta la virulencia y el riesgo de cáncer, entre las cepas mas virulentas se encuentra las que expresan los genes Cag A y Vac A debido a que estas cepas inducen a un mayor daño epitelial, mayor inflamación de mucosa mediada por la producción de interleuquina 8. 
  5. Polimorfismo de citoquinas: Algunos polimorfismos en la interleuquina 1ß y otras interleuquinas como la TNF (factor de necrosis tumoral) son factores importantes para la producción de cáncer gástrico, que es debida a la inducción de respuestas atroficas e hipoclorhídricas en la mucosa gástrica en respuesta a la infección producida por la H. pylori. De esto se puede deducir que los polimorfismos genéticos inducen a la formación de citoquinas, inflamación gástrica y riesgo de desarrollar lesiones cancerosas provocadas por la H. pylori.


Según estudios realizados se ha podido demostrar que durante la inflamación se presentan niveles elevados de radicales libres en los tejidos afectados; los radicales libres son librados normalmente por células polimorfonucleares, monocitos y leucocitos los cuales tienen funciones fagocitarías. Los radicales libres son beneficiosos, pero su aumento es perjudicial ya que pueden generar daños histológicos ya sea por un mecanismo directo (reacción con varias moléculas blanco incluyendo proteínas, lípidos y ADN) o un mecanismo indirecto (con la aparación de proteínas de estrés relacionadas con el proceso inmune). 


Prevención.
La prevención para este tipo de cáncer se basa mas que todo en una dieta rica en vegetales, ácido ascórbico (vitamina C), la vitamina C es un factor muy importante ya que esta vitamina tiene propiedades que disminuyen la aparición de cáncer gástrico debido a que inhibe la formación de compuestos N-nitrosos y retrasa la formación de clones celulares.



Conclusiones.
Podemos concluir que el cáncer gástrico no siempre es causado por la H. pylori, sino también por otra clases de factores como causas genéticas, el medio ambiente, tipo de dieta, según la cepa bacteriana; ya que las personas que poseen infecciones por H. pylori  estan en un porcentaje de 2 al 5% de tener cáncer gástrico. 



Videos recomendados.





Bibliografia.

  • Ramirez, Alberto. Sanchez, Rolando. "Helicobacter pylori y cáncer de estomago" (2008), pp 261-264.
  • Arana, Juan Carlos. Corona, Antonio. "Cáncer gástrico", pp 5-7.





miércoles, 25 de mayo de 2011

Biologia Molecular.

HISTORIA DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR.



1- El filosofo griego Aristoteles en su época fue el naturalista mas grande debido a su descubrimiento de mas de 500 especies animales estableciendo la primera clasificación de los organismos.

2- Charles Darwin a través de su libro El origen de las especies expuso sus conocimientos sobre la evolución de las especies por la selección natural; la selección natural, la teoría celular y la herencia biológica son la integración de biología molecular actual.

3- Gregor Mendel elaboro una serie de experimentos para estudiar como se heredaban las características de padres a hijos con lo que estableció las bases de la genética.

4- James Watson y Francis Crack elaboran un modelo de la estructura del ácido desoxirribonucleico, la cual es una molécula que controla todos los procesos celulares. 

5- Crick continua con los estudios genéticos descubriendo que las bases del ADN se leen de a tres y que estas tres combinaciones de letras dan lugar a un aminoácido que después formara la parte de un polipeptido.

6- Se comienza a comprender como es el ADN y su función en el transporte de la información que la célula que contiene.

7- Se da el descubrimiento de las enzimas de restricción las cuales permiten cortan el ADN y analizarlo de una forma mas determinada.

8- Nace la ingeniería genetica la cual se enfoca en el copy and paste de la molécula de ADN para estudiarla, analizar patologías y sus determinadas funciones.

9- Karl Mullis descubre la PCR (polymerase chain reaction) la cual es una técnica fundamental en la actualidad que permite amplificar de una determinada región ADN con una gran rapidez para hacer cualquier tipo de análisis.


martes, 24 de mayo de 2011

Temas oncologicos.

Oncogen HER2/neu.
(Human epidermal growth factor receptor-2).




El cáncer de mama y otras neoplasias humanas son producidas por alteraciones genéticas en las cuales están los cambios secuenciales en la actividad de los genes que controlan los procesos de division y diferenciacion, estos son llamados protooncogenes.
Las mutaciones de los protooncogenes pueden resultar de variantes alteradas u oncogenes que codifican para proteínas que provocan señales positivas de proliferación, que ayuda a la progresión del cáncer.

Gracias al avance de la biología molecular se han adaptado nuevas terapias para el diagnostico y tratamiento del cáncer, como por ejemplo el Her2/neu en el cáncer de mama.
El gen Her2/neu se encuentra localizado en el cromosoma 17, en la posicion 17q21 que codifica para una glicoproteina con actividad tirosin kinasa, genera un ARNm de 4.8 kb, esta proteína tiene 1255 aminoácidos y un peso molecular de 185kDa, posee un dominio extracelular de 650 aminoácidos que tiene dos regiones ricas en cisteina que les permite la unión a sus ligandos, una región transmembrana y otro dominio intracelular de 580 aminoácidos involucrada en la transducción de la señal luego de la unión con el ligando.


Activación del oncogen Her2/neu.
El oncogen Her2/neu puede activarse por homodimerizacion (entre dos receptores identicos) o por heterodimerizacion (diferentes receptores), los mecanismo que provocan la dimerizacion son:

  1. La unión del ligando.
  2. Sobreexpresion del receptor.
  3. la transactivacion por un receptor homologo.
Después de la dimerizacion se sigue con la activación de la función tirosin-quinasa de la porción intracelular del receptor, este es un paso muy importante, se comienza con la cascada de señales de transduccion intracelular, que estimulan la actividad mitogenica, las proteínas son la Ras, Raf, MEK, MAPK. Estas proteínas tienen actividad tirosin kinasa regulando así la proliferación, la diferenciación, supervivencia celular y la angiogenesis. La estimulacion de estas vías, por medio de mecanismos se relaciona con varias clases de cáncer  debido a la proliferación celular, las resistencias que se dan frente a la radio y quimioterapia, causando fenómenos antiapoptoticos, de angiogenesis que llevan a la invasión y formación de metástasis.




Vía de transducción de la señales del oncogen Her2/neu
Fuente: www.boloncol.com.

  1. Se da la unión del factor de crecimiento epidérmico a su receptor (Her2/neu).
  2. Activación de la actividad tirosin kinasa.
  3. Inicio de las señales de transducción al núcleo.
  4. Activación de los genes (división celular).
  5. Inicio de lo procesos de invasión y metástasis.

El gen Her2/neu esta bajamente amplificado en tejidos mamarios sanos, y cumple la función de regular el crecimiento, la proliferación, grado de invasividad y diferenciación en el cáncer de mama.
La sobreexpresion del gen Her2/neu da como resultado anormalidades en la amplificación de este gen, se da mas que todo un incremento en el numero de copias; en el cáncer de mama se ha podido detectar este gen en un 30% por lo cual es el oncogen mas común en este tipo de patología y esta relacionado con la transformación de células epiteliales a la malignidad.

NOTA: Según estudios realizados, se ha planteado que en las células epiteliales normales hay entre 20.000 y 50.000 receptores Her2/neu de membrana, mientras que en la células tumorales se encuentran sobreexpresadas 2 millones de receptores de membrana Her2/neu.

La sobreexpresion del gen Her2/neu suele ser un fenotipo de tumor agresivo con unas caracteristicas sobresalientes como son:


  1. Un alto grado nuclear.
  2. Aumento en el numero de mitosis.
  3. Ausencia de receptores hormonales.
El Her2/neu se sobreexpresa mas que todo en los canceres de mama de mujeres jóvenes, y suelen ser tumores mucho mas agresivos; el Her2/neu se sobreexpresa mas frecuentemente en el carcinoma ductal in situ, mas que todo en los de alto grado. 

Según estudios ultraestructurales se ha podido establecer que el Her2/neu se expresa en microvellosidades y pseudopodios. Gracias a estas extensiones de la membrana plasmática se da la movilidad, diseminacion y la locomoción de las células; por lo que se ha llegado a la conclusión que el Her2/neu participa en el desplazamiento celular, ayudando a las células tumorales a diseminarse y causar metástasis en el tejido normal.
Según datos clínicos se ha podido demostrar que el Her2/neu produce un incremento metástasis de células "in vitro"; ademas estimula varios pasos en la cascada metastasica como lo es la adhesión a las células endoteliales, la movilidad celular y la actividad invasiva.



Métodos de identificación en el laboratorio del oncogen Her2/neu.

Inmunohistoquímica.
El IHQ es una técnica que se usa para la cuantificación en la expresión de proteínas; esta técnica nos revela los diferentes epítopes de la proteína que esta presenta en la superficie de la célula, esta es una de las técnicas que tiene mas uso para la detección del gen Her2/neu en primera instancia. Su detección se hace a través de anticuerpos que se unen a los receptores del gen Her2/neu.

Para la interpretación de los resultados hay que tener en cuenta que la inmunohistoquímica se basa en la intensidad de coloración de las membranas de las células, dándonos a conocer el porcentaje de células tumorales positivas.


Figura 1
                                           Coloración 0                       Coloración 1+
     




Figura 2
                                           Coloración 2+                 Coloración 3+
Fuente: scielo.isciii.es, Estudio de la expresión de Her2/neu en el adenocarcinoma de próstata.


Las figuras 1 y 2 nos muestran las coloraciones para la deteccion del gen Her2/neu.

Su interpretación es la siguiente:

  1. Coloración 0: No se presenta coloración en la membrana, por lo cual su resultado es negativo.
  2. Coloración 1+: Se presenta una coloración débil en mas del 30% de las células tumorales, por lo cual su resultado es negativo.
  3. Coloración 2+: Se presenta una coloración moderada de la membrana en mas del 30% de las células tumorales, por lo cual su resultado se podría considerar como débilmente positivo.
  4. Coloración 3+: Se presenta una coloración fuerte y completa de la membrana de la célula en mas del 30% de células tumorales. 
Se debe tener en cuenta que cualquier laboratorio que realice una prueba de inmunohistoquímica para la deteccion del gen Her2/neu debe validar los resultados y compararlos a través de la técnica de hibridación fluorescente in situ (FISH) para que así se pueda corroborar y empezar el tratamiento al paciente.

Ventajas: Es una tecnica de bajo de costo, y que requiere pocas cantidades de muestra.
Desventajas: No tiene una alta sensibilidad y especificidad, y es de una complicada interpretación mas que todo en los intermedios 1+ y 2+.


Hibridación fluorescente in situ (FISH).
El FISH es una técnica citogenética molecular que nos permite cuantificar el numero de copias de un gen. Esta técnica se hace mas que todo porque una célula normal contiene dos copias de cada gen, aunque, cuando se esta dividiendo puede tener cuatro copias de ese mismo gen, lo que esta técnica nos permite detectar.
Esta técnica es muy importante para la detección del gen Her2/neu ya que tiene una sensibilidad y especificidad que va de un 98% a un 100%.

El FISH es una técnica que ofrece muchas ventajas las cuales son su buena sensibilidad y especificidad, el requerimiento de solo pequeñas muestras de tejido, una ventaja importante es la localización molecular de las anormalidades en el tejido, lo que permite distinguir los cambios en un carcinoma in situ contra uno invasivo.

Ventajas: Es una técnica de alta especificidad y sensibilidad, nos ayuda a detectar la localización molecular anormal en el tejido.
Desventaja: Es una técnica que es muy costosa, una inversión de gran cantidad de tiempo y con una intrepretación complicada.


Hibridación cromogénica in situ (CISH).
Esta es una técnica utilizada recientemente para la detección del Her2/neu, es una técnica que combina algunas partes importantes de la inmunohistoquímica y el FISH, el CISH también como el FISH cuantifica el numero de copias de un gen, la única diferencia es que el CISH usa reacciones con peroxidasas a partir de tejidos fijados en formol.
La fundamentación del CISH es la capacidad de poder marcar los ácidos nucleicos a partir de la unión de sondas  de hibridación in situ a partes especificas de los ácidos nucleicos, los cuales son detectados con reactivos muy parecidos usados en la inmunohistoquímica. Los resultados se pueden ver a través de un microscopio de luz en el que se observa la morfología del tejido y una desviación del gen, al igual que en el FISH. 
Los tumores con amplificación del gen muestran copias que van de 6 a 12 por núcleo. Un tumor en estado normal muestra de 1 a 2 copias del gen por núcleo, los tumores con polisomía cromosomal (mayor numero de cromosomas sexuales) las copias del gen irían de 4 a 6 por núcleo.

Interpretación de CISH para la detección de Her2/neu:

  1. Nivel alto: Una cantidad mayor a 10 copias del gen Her2/neu por núcleo, en mas del 50% de las células tumorales.
  2. Nivel bajo: Una cantidad de 6 a 10 copias del gen Her2/neu por núcleo, en mas del 50% de células tumorales.
  3. Ninguno: Una cantidad de 1 a 5 copias del gen Her2/neu por núcleo en cada célula tumoral.
Ventajas: Técnica de alta sensibilidad y especificidad, de costos normales, localiza las anormalidades en el tejido.
Desventajas: Complicada interpretación de resultados.



Conclusiones.
Después del tema expuesto podríamos concluir que el gen Her2/neu es un factor importante que ha dado nuevos caminos para la investigación en la biología molecular y poder desarrollar anticuerpos monoclonales que impidan que que los receptores no se unan a los ligandos del gen y no solo en cáncer de mama, sino en otros tipos de cáncer.


Videos recomendados.







Bibliografía.
  • Gonzales, Daniel. Avila, Andres. Echeverri, Carolina. Jaramillo, Sergio. Salazar, Dario. Aristizabal, Beatriz. "Cancer de mama: Her2/neu, metodos diagnosticos y consideraciones clinicas", (Marzo 2007), pp 40-48.
  • Gerson, Raquel. Serrano, Alberto. Villalobos, Alberto. Sanchez-Forgach, Ernesto. Sanchez-Basurto, Carlos. Murillo, Angel. Ortiz-Hidalgo, Carlos. "Biomarcadores en el pronostico y respuesta al tratamiento de cáncer mamario", (Abril 2001), pp 15-16
  • Coronato, Silvia. Laguens, Graciela. Spinelli, Osvaldo. Di Girolamo, Wanda. "Marcadores tumorales en cancer de mama", (2002), pp 75-76.
  • Dos santos, J.E. Pelaez, Boismorand. Ortiz, J.A. Santos, J. Costas, M. Fernandez, M. "Estudios de la expresion de Her2/neu en el adenocarcionoma de prostata", (Enero 2005), pp 67-68.
  • http://biomodel.uah.es/citogene/horwitz/cytogen2.htm

















lunes, 23 de mayo de 2011

Genetica oncologica.

GENÉTICA DEL CÁNCER.



El cáncer produce alrededor de una muerte por cada cinco personas en los Estados Unidos y sus tratamiento cuestan miles de millones de dolares. Se considera que el cáncer no es una enfermedad sino un grupo de trastornos diferentes que no dan respuesta a los controles normales de la división celular. Las células cancerosas se dividen de una forma muy veloz y continua, para dar a la creación de neoplasias que poco a poco se van desplazando y comprimiendo las células normales del organismo robando nutrientes a los tejidos sanos. Las células tumorales pueden separarse de la neoplasia y viajar a otros sitios del cuerpo, donde se ubican e invaden formando nuevos tumores.


El cáncer y su naturaleza.
Las células normales del organismo crecen, se dividen, maduran y mueren en respuesta a un conjunto de estímulos internos y externos. La célula normal recibe señales estimuladoras que permiten que su crecimiento y su división sean reguladas por un balance de fuerzas contrarias. En la célula cancerosa, las señales están alteradas, lo que en consecuencia hace que las células proliferen a una velocidad anormal. Debido a su proliferación rápida e incontrolada comienza una perdida a su respuesta a los controles normales, perdiendo su forma regular y sus limites, lo que poco a poco va formando una masa definida de células anormales (tumorales), es decir un tumor. Si estas células tumorales están localizadas, entonces el tumor es benigno; si invade las células de otros tejidos el tumor es maligno. Si las células viajan a otras partes del cuerpo y establece otros tumores, estos han establecido metástasis.


El cáncer como patología genética.
El cáncer es el resultado de la división anormal y rápida de células y tiene una gran importancia en la biología celular. Los rigurosos estudios que se han hecho durante varios años han planteado que la mayoría de los canceres, son producidos por defectos del ADN.
Según los estudios realizados sobre cáncer se han planteado:
  1. Que agentes como la radiación ionizante y productos químicos son los causantes de mutaciones que por consiguiente producen cáncer.
  2.  Una determinada clase de canceres se relacionan con anomalías cromosomicas.
  3. Algunas clases de canceres se presentan en forma familiar.

Aunque estas observaciones señalaban que los genes eran uno de los factores relacionados con el cáncer, estos planteamientos tenia unos problemas importantes. Si el cáncer es heredado, cada una de las células del cuerpo debe recibir un gen causante del cáncer y que por lo cual todas la células deberían ser cancerosas.
En 1971 Alfred Knudson planteo un modelo para explicar la base genetica del cancer. Knudson estaba estudiando un tipo de cáncer el cual se desarrolla en un solo ojo, pero que se puede desarrollar en los dos ojos el cual es el retinoblastoma. Knudson descubrió que el inicio de este cancer se da en edad temprana y que los afectados suelen tener parientes que sufren o han sufrido esta enfermedad. 

Knudson planteo que el retinoblastoma es la causa de dos procesos genéticos separados, y que la presencia de ambos defectos son necesarios para que el cáncer de desarrolle:

Fuente: http://www.fccc.edu, Knudson "two hit" theory of cancer causation.


1- Se da una primera mutación somática.
2- Se da una segunda mutación somática.
Raramente una sola célula sufre dos mutaciones somáticas y causa un solo tumor, como por ejemplo en uno solo ojo.

En la persona que hereda:
Una persona predispuesta hereda la mutación.
1- se da una primera mutación somática.
Algunas células sufren una sola mutación somática que causa el cáncer.
Debido a que se requiere una sola mutación para que se produzca el cáncer la probabilidad de que ocurra dos veces aumenta(p. ej.., en ambos ojos).

Según lo que nos plantea Knudson podríamos concluir que para que se produzcan células cancerosas se deben dar múltiples mutaciones.

Para entender de una mejor forma la teoria que plantea Knudson podemos decir que: La enfermedad (retinoblastoma) afecta solo un ojo, una sola célula en un ojo sufre dos mutaciones seguidas. La posibilidad de que estas dos mutaciones se den en una sola célula es muy poco probable, el retinoblastoma es una enfermedad rara y normalmente se desarrolla en un solo ojo. En casos bilaterales se propuso que el niño el cual hereda una de las dos mutaciones que pueden ocasionar el cáncer, es porque en cada célula tiene esta mutación inicial. Lo que se requiere para que se desarrolle el cáncer es que la célula del ojo sufra la segunda mutación. Como cada ojo posee millones de células hay una gran probabilidad de que la segunda mutación se de en por lo menos una célula de cada ojo, dando origen a tumores en ambos ojos en una temprana edad.


Evolución clonal de los tumores.
El cáncer comienza cuando una célula sufre una mutación que causa que esta célula se comience a dividir de una forma anormal. La célula se multiplica abundantemente y da como resultado a un clon de células; de las cuales estos clones de células poseen una misma mutación. Estas células clon se dividen mas rápido de lo normal sobrepasando el desarrollo de otras células. Debido a esta superación de desarrollo se aumenta mas la capacidad de proliferación causando que las células que poseen ambas mutaciones se vuelvan dominantes en el clon. Estas células clon pueden ser superadas por otras células que tengan mas mutaciones estimulando mucho mas la anormal división. A este proceso se le denomina evolución clonal, en donde las células tumorales adquieren mas mutaciones volviendosen mas agresivas en su multiplicación abundante y descontrolada. 
La velocidad de la evolución clonal va ligada a la frecuencia en que se den las nuevas mutaciones. Si se presenta algún desorden o defecto genético que cause el surgimiento de mas mutaciones provoca la progresión del cáncer. El ADN tiene mecanismos de reparación que eliminan muchas de las mutaciones que surgen, si estos mecanismos no actúan hay mas probabilidad de que se presenten mas mutaciones que van a persistir en todos lo genes afectando la división celular.
Otra causa en la evolución clonal del cáncer son las mutaciones que afectan la separacion de los cromosomas. Gran cantidad de células cancerosas son anaeuploides (Células con un número de cromosomas que no es múltiplo exacto del número haploide) por lo que las mutaciones cromosomicas son contribuyentes a  la progresión del cáncer por replicar y eliminar genes. Estos problemas celulares que complican la separación cromosomica incrementan la aneuploidia causando la progresion del cáncer.


Conclusión.
Después de los estudios realizados a lo largo del tiempo se puede considerar el cáncer como enfermedad genética en la cual se deben presentar mutaciones en varios genes para que se produzca la enfermedad. Si la mutación es heredada, se requieren menos mutaciones para desarrollar un cáncer, por lo que el paciente tiene mas probabilidades de desarrollarlo.


Videos recomendados.
















BIBLIOGRAFIA.
  • Lodish, Harvey. Berk, Arnold. Matsudaira, Paul. Kaiser, Chris. Krieger, Monty. Matthew, Scott. Zipursky, Lawrence. Darnell, James. Biologia molecular y celular. quinta edicion. pp 627-630. ISBN 9789500613743


viernes, 13 de mayo de 2011

Cáncer, su pronostico y futuro.

FACTORES PRONÓSTICOS PARA EL CÁNCER DE MAMA Y SU MIRADA HACIA EL FUTURO.



El cáncer de mama es un factor causal de muerte en aproximadamente 1.700 mujeres cada año, por lo que constituye la segunda enfermedad mas importante que afecta al sexo femenino, eso ha conllevado que se convierta en una enfermedad problema de salud publica. La tasa de mortalidad por cáncer de mama (CM) en los países desarrollados ha tenido una buena disminución desde los años 80, especialmente en la mujeres jóvenes, gracias a sus campañas de promoción y prevención que han permitido un control adecuado de la enfermedad. Pero lo contrario se ha demostrado en los países latinoamericanos en donde se ha encontrado un aumento en las tasas de incidencia y mortalidad en los últimos 20 años, la causa de esta situación tan preocupante es la ausencia de campañas de promoción y prevención frente a esta enfermedad, por un mínimo o casi nulo control de los canceres tempraneros, sus inconvenientes en el tratamiento y su diagnostico tardío ya que cuando la paciente consulta a su medico el cáncer ya esta en un estado avanzado.

Aunque debido a estos datos en la falta de promoción y prevención frente al cáncer de mama (CM) muchos institutos de salud han adquirido una mayor conciencia frente a esta enfermedad por lo cual han desarrollado normas, documentos y guías con el fin de que se pueda hacer un diagnostico temprano de la enfermedad y de mejorar las diferentes formas de tratamiento que permitan de una forma eficaz una disminución en la tasa de  mortalidad y prevalencia por esta enfermedad. 

Un aliado para combatir este tipo cáncer es la biología molecular que gracias a sus avances ha comprendido mucho mejor la biología del cáncer de mama (CM), gracias a los marcadores biológicos se han podido desarrollar pronósticos de gran importancia y utilidad en los últimos años. Estos marcadores permiten hacer un análisis del tipo de tumor, su tamaño y su mecanismo de acción permitiendo condicionar el tratamiento a seguir. Entre el grupo de marcadores moleculares que identifican la mejor o peor respuesta de los tumores a tratamientos quimioterapeuticos y hormonales se encuentra el oncogen c-erbB-2 o Her2/neu (factor de crecimiento epidérmico-2 o Human epidermal growth factor receptor-2 por sus siglas en ingles) el cual en el 30% de las mujeres con cáncer de mama se encuentra aumentado (sobre el oncogen Her2/neu se detallara de una forma muy amplia en la sección de temas oncologicos). Este oncogen es muy importante ya que se relaciona con una mayor agresividad de la enfermedad. Estudios efectuados han planteado que la presencia del oncogen Her2/neu en mujeres con cáncer de mama (CM) causa que estén mas propensas a un riesgo de progresión y muerte.

La importancia clínica del oncogen Her2/neu es que su amplificación causa una mayor resistencia a los tratamientos de quimioterapia y terapia hormonal.

Debido a los estudios tan extensos que se la han hecho al oncogen Her2/neu se ha podido desarrollar anticuerpos monoclonales como el trastuzumab, el cual actúa en el dominio extracelular del receptor Her2/neu impidiendo la unión a los ligandos, lo que incrementa la supervivencia del paciente debido a su mejor respuesta al tratamiento.

Se espera que los estudios frente a este tipo de biomarcadores continue y en un futuro no muy lejano poder disminuir de una forma considerable las tasas de mortalidad provocadas por esta enfermedad; mientras estos estudios se llevan a cabo, hay que mejorar las estrategias complementarias por medio de programas que eduquen de una forma excelente a las mujeres para prevenir este tipo de enfermedad.






BIBLIOGRAFIA.

  •  Molano, Monica, revista colombiana de cancerologia, 2007, pp 3-4.