jueves, 9 de junio de 2011

Genetica oncológica.

Cambios genéticos que ayudan al desarrollo del cáncer.



Los tipos básicos de señales las cuales regulan la división celular que son:

  • Las moléculas, las cuales tienen como función el estimular la división celular y las moléculas inhibitorias. 

Estos mecanismos (que podemos llamarlos de control) determinan que la división celular tenga una velocidad apropiada.
La división celular se ve afectada por mutaciones y por estos mecanismos de control, que por consecuente conllevan al cáncer.
Lo podemos explicar de la siguiente forma: Un gen normal estimulador puede ponerse "acelerado" activándose en momentos inapropiados; las mutaciones de estos genes son dominantes porque una mutación en una sola copia del gen es suficiente para producir un efecto estimulador. Estos genes dominantes que son causantes de la carcinogénesis son los famosos oncogenes.
Aunque la división celular también puede ser estimulada por los genes inhibidores, los cuales se inactivan, por lo cual no tendríamos ese sistema de control que nos regule la división celular. Los genes inhibidores mutados tienen efectos recesivos debido a que las dos copias deben mutar para que toda la inhibición sea eliminada. Estos genes inhibidores mutados reciben el nombre de genes supresores de tumores.



Oncogenes y genes supresores de tumores.

Oncogenes.
Según los estudios realizados por Michael Bishop, Harold Varmus y col. en 1970, se pudo demostrar que el genoma de la todas las células normales tienen una secuencia de ADN que esta relacionada con los oncogenes virales. Estos son los famosos protooncogenes los cuales tienen la función de regular las funciones de las células normales, pero su mutación los transforma en oncogenes los cuales son indispensables para el desarrollo del cáncer.
Cuando el virus se introduce a la célula, el protooncogen se introduce al genoma viral por recombinación (proceso que lleva a la obtención de un nuevo genotipo a través del intercambio de material genético entre secuencias homólogas de ADN de dos orígenes diferentes.). Dentro de este genoma viral, el protooncogen muta transformándose en oncogen, este oncogen llega a otra célula y comienza el incremento de la división celular y por consiguiente al cáncer. Debido a que en la infección viral el protooncogen puede sufrir mutaciones o recombinación, la infección viral esta muy relacionada con el cáncer.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por diferentes mecanismos los cuales son:

  1. Alteración en la secuencia del protooncogen cuando se introduce en el genoma viral.
  2. La copia mutada del gen la cual produce una proteína alterada causando una proliferación celular descontrolada.
  3. Por recombinación, en el cual el protooncogen queda contiguo a un promotor lo que causa que el protooncogen se sobreexprese.
  4. Alteración del protooncogen cuando el virus introduce su ADN  en el gen, lo que altera sus funciones normales.


Genes supresores de tumores.
Los genes supresores de tumores son los encargados de inhibir el cáncer y una característica muy importante es que son recesivos, por lo cual sus dos alelos deben mutar para que no se presente la inhibición de la división celular. Debido a que en su función se presenta una insuficiencia, se promueve un proliferación celular descontrolada. Lo que nos permite concluir es que para que se pueda presentar el cáncer se requiere la mutación de las dos copias de un gen supresor de tumores.
Ej: Una persona puede heredar una copia alterada del gen supresor de tumores, la persona es heterocigota (individuo que para un gen dado, tienen en cada cromosoma un alelo distinto) para la mutación del cáncer y no puede presentarlo porque el otro alelo no esta alterado y es capaz de producir el producto supresor del tumor. Aunque se puede presentar una perdida de heterocigocidad porque la inactivación o perdida de un alelo es suficiente para que se elimine el producto supresor de tumores.



Cambios en la estructura del cromosoma.
Se pueden presentar algunos canceres los cuales están relacionados con mutaciones cromosomicas , como un rompimiento de cromosomas los cuales se relacionan con una reorganizacion cromosómica dentro de los protooncogenes o genes supresores de tumores, causando una alteración en sus funciones produciendo una carcinogénesis.



Genes que regulan el ciclo celular.
Los protooncogenes y genes supresores de tumores son los que normalmente regulan y controlan el ciclo celular y tienen gran importancia en la apoptosis. Las células tiene un sistema de evaluación, el en cual si una célula se ve anormal o dañada sufre apoptosis; esto seria algo de discusión porque si una célula normal la cual presenta alguna anormalidad muere por apoptosis ¿porque a una célula cancerígena no le pasa lo mismo, sabiendo que presenta alteraciones?, esta pregunta es muy importante de hacernos, pero acá se explicara la causa de ese inconveniente. Las células que sufren mutaciones, sus genes también presentan mutaciones, mas que todo en los genes que regulan la apoptosis lo que causa que la célula no muera. Para que una célula sufra apoptosis es porque se presento un daño en el ADN, un gen importante en la regulación de la apoptosis es el p53 que normalmente esta inactivo en la mayoría de canceres humanos.




Genes de reparación del ADN.
El cáncer en si, se debe por la gran acumulación de mutaciones en una sola célula, algunas células cancerosas tienen unas tasas de mutación normales, las mutaciones múltiples se van acumulando porque cada mutación proporciona a la célula  mas ventajas de replicación frente a otras células que no presentan mutación. En ocasiones hay células cancerosas que presentan unas tasas de mutación superiores a las normales, lo que produce una mutación mas seguida de oncogenes y genes supresores de tumores.
Los orígenes de las altas tasas de mutación en células cancerosas son:


  1. Gran cantidad de errores que se presentan durante y después de la replicación.
  2. La ineficiencia en el corregir de los errores.
Algunos tipos de cáncer como el de colon tienen características propias de al tas tasas de mutaciones en células cancerosas.
Ej: En familias que se presente este tipo de cáncer, una persona puede heredar el alelo mutado y otro alelo que es normal con un gen que controla la reparación de los errores de apareamiento. El alelo que esta normal puede producir los niveles suficientes de proteínas de reparación funcional, pero lo mas probable es que este alelo también mute o se pueda perder en algunas células, lo cual conlleva a que estas células alcances niveles de mutaciones que sobrepasen lo normal debido a que no hay reparación en los errores de apareamiento, llevando defectos a los oncogenes y genes supresores de tumores causando la proliferación celular..



Cambios en los patrones de metilación del ADN.
El ADN de las células cancerosas algunas veces se presenta hipermetilado, esto contribuye a que se presente un represión de expresión de genes.
Como ejemplo podríamos citar el gen apaf-1 el cual tiene como función la producción de apoptosis  de células con daño en el ADN; este gen al sufrir metilación reduce la expresión de este gen, provocando la interrupción de la apoptosis y permitiendo que las células cancerosas sobrevivan.
El protagonismo de la metilación del ADN en el cáncer es muy llamativo, debido a que es reversible y no es considerada un mutación, se considera como un proceso epigenético.



Promoción de la vascularización y la diseminación de tumores.
Para que un tumor sobreviva, es necesario que tenga nutrientes como lo son el oxigeno los cuales son proporcionados por los vasos sanguíneos y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (proceso conocido como angiogénesis) que son importantes para se presente progresión del tumor. La angiogénesis es estimulada por factores de crecimiento  y otras proteínas las cuales son codificadas por genes regulados por células normales. En las células tumorales  estas proteína se sobreexpresan por lo que los inhibidores que estimulan la angiogénesis se desactivan o se expresan de una forma leve.



Conclusiones.
Como conclusión podemos plantear primero que todo que los oncogenes tienen acción dominante por lo cual pueden estimular la proliferación celular, los genes supresores de tumores son recesivos por lo cual inhiben la proliferación celular. Los defectos en los mecanismos reparadores de ADN permiten que se presenta en tasas de mutaciones superiores a las normales y por ultimo que la angiogénesis es un factor muy importante que permite la progresión del tumor.





Bibliografia.

  • Lodish, Harvey. Berk, Arnold. Matsudaira, Paul. Kaiser, Chris. Krieger, Monty. Matthew, Scott. Zipursky, Lawrence. Darnell, James. Biologia molecular y celular. quinta edicion. pp 631-635. ISBN 9789500613743




jueves, 2 de junio de 2011

Neurooncologia.

Factores pronósticos y panorama del cáncer cerebral.


Los gliomas malignos (GM) son las neoplasias cerebrales primarias mas frecuentes en las personas adultas. Los tres tipos de gliomas malignos mas frecuentes son: 

  • Glioblastoma multiforme (GBM).
  • Astrocitoma Anaplásico (AA).
  • Oligodendroglioma anaplásico (OA).

La incidencia de los tumores cerebrales se relaciona mucho con la edad del paciente; según estudios realizados en los Estados Unidos los tumores cerebrales se presentan entre 2 y 19 casos por 100.000 habitantes cada año; otros estudios afirman que entre los 0 y 4 años se presentan 3,1 casos por 100.000 habitantes cada año, entre los 15 y 24 años se presentan 1,8 casos por 100.000 habitantes y entre los 24 y 79 años se presentan de 17,9 a 18,7 casos por 100.000 habitantes.

Según estudios epidemiológicos, el cáncer cerebral produce un 2% de decesos por cáncer, esta patología es una de las mas prevalentes en la infancia ya que es la segunda causa de muerte por cáncer.
Los tumores cerebrales son mas comunes en el hombre excepto los meringiomas y neurinomas.



Factores pronósticos moleculares del cáncer cerebral.

Historia clásica.
Los astrocitomas son las neoplasias mas comunes en el sistema nervioso central, su clasificación es complicada de elaborar debido a que ya que tienen un alto espectro patológico, esto se debe a que algunas lesiones pueden demorarse años, otras evolucionan en meses causando la muerte de una forma rápida; debido a esto, es importante una buena clasificación para hacer un buen pronóstico y escoger la vía terapéutica mas favorable para el paciente.
Según la OMS la supervivencia media de los pacientes que sufren atrocitomas es de unos 5 a 7 años  para los del grado I (atrocitoma pilocítico), de 2,5 a 3 años para los pacientes de grado II (astrocitoma de bajo grado), de 1,5 a 2 años para los pacientes de grado III (atrocitoma anaplasico) y de 1 año o menos para los pacientes de grado IV (glioblastoma multiforme).


Oncogenes.
Como sabemos por los temas anteriores ya publicados, los oncogenes son genes promotores de neoplasias los cuales se encuentran como protooncogenes en las células normales, se sabe que su expresión normal no afecta para nada el organismo ya que cumplen con sus funciones establecidas como lo son la división y diferenciación celular; su división anormal o su función alterada convierte a estos protooncogenes en oncogenes los cuales influyen sobre la célula de una forma dominante; los oncogenes actúan en los factores de crecimiento, en proteínas de transmisión de señales y en proteínas reguladoras de la transmisión de ADN.
En el GM estos oncogenes tienen una gran importancia en la carcinogenesis (iniciación del cáncer).

En el GM se pudo observar la presencia del oncogen C-erbB-2 o Her2/neu (para información sobre este oncogen le recomendamos visitar en temas oncológicos "oncogen Her2/neu (human epidermal growth factor receptor - 2)", este oncogen al sobreexpresarse sufre una reordenación génica, lo que en si causa una perdida en su secuencia nucleotídica que da lugar al dominio celular del receptor, con estos receptores alterados ya no hay una unión a los EGF (familia de los receptores ErbB y sus ligandos) y por defecto mandan señales de crecimiento al núcleo.

Los genes supresores tumorales mas importantes relacionados con cáncer cerebral son:

  • Gen p53: La función alterada del gen p53 se encuentra en un 30% de los astrocitomas en cualquier grado de malignidad; de este hecho se podría concluir que la carcinogénesis del GM se debe a la mutación o alteración del gen p53; este gen esta relacionado con pacientes de edades entre los 18 y 39 años (en la población de los 40 años en adelante se da mas una amplificación del oncogen Her2/neu).
  • Gen p16: La mutación de este gen es una de las alteraciones mas frecuentes en el GM y se da en tumores de mayor agresividad histológica, en los glioblastomas multiformes (GBM) esta alteración cromosómica esta presente en el 80% de los casos.
  • Gen PTEN/MMAC1 (phosphatase and tensin homolog mutated in multiple advance cancers): La mutación de este gen se da mas frecuentemente en el GBM (70% de los pacientes que tienen glioblastoma multiforme presentan alteraciones en este gen), por lo cual la alteración de este gen participa en la progresión tumoral del GM.



Factores pronósticos relacionados con el paciente.

Manifestaciones clínicas.
La duración de los síntomas y la presencia de convulsiones son las características mas importantes para un mejor pronóstico ya sea de gliomas de alto o bajo grado. 



Diagnóstico.
Para un diagnostico de tumor cerebral se recomienda hacer esta serie de estudios clínicos:

  1. Anamnesis (información importante que le proporciona el paciente al medico durante la entrevista clínica, la cual sera recopilada en la historia clínica) y estudio clínico neurológico.
  2. Diagnóstico por imágenes las cuales pueden ser: RM cerebral sin o con gadolinio (elemento quimico con efecto magneto-calorico el cual es utilizado en la resonancia magnetica nuclear), angiografia digital.
  3. Evaluación hormonal: Esta evaluación se hace con el fin  de descartar hipopituitarismo en el paciente.


Panorama de los tumores cerebrales.
La expectativa vital de los pacientes ha sido una gran frustación para la comunidad científica, según lo que se explico al principio de este tema la probabilidad de vida de un paciente con un tumor cerebral no pasa de 7 años (hablando de un paciente con atrocitoma grado I), gracias a los avances de la genética y la biología molecular se han aportado muchas herramientas para combatir esta patología tan agresiva, pero desgraciadamente la supervivencia de los pacientes, mas que todo de los pacientes con tumores mas agresivos no ha mejorado de la manera como se esperaba, por lo cual se ha generado un clima de mucha preocupación y hasta de pesimismo debido a los pobres resultados para curar este tipo de cáncer.
Algo que influye mucho en esta clase de problemas es la clasificación debido a que solo se basa en criterios morfológicos que agrupan juntos tumores con diferencias en su comportamiento clínico, pero debido a su diversidad clínica se han encontrado variaciones en los patrones de expresión génica; también podríamos hablar de la heterogeneidad de los tumores del SNC tanto fenotípica como genotípicamente.
Otro factor importante es la carencia en la compresión de las vías moleculares implicadas en su génesis, progresión y comportamiento del cáncer.
Un rasgo particular que deteriora la supervivencia y calidad de vida del paciente es la profusa difusión del tumor maligno en el cerebro lo que altera la barrera hemoencefálica y la difusión de los agentes terapéuticos se hace mas complicado, conllevando al medico a incrementar las dosis aumentando la toxicidad deteriorando mucho al paciente.
Otro problema frente a este tipo de cáncer es que desde un punto de vista epidemiológico hay un numero reducido de pacientes y un alto numero de tipos histopatológicos, lo que no  permite tener datos estadísticos amplios sino muy reducidos. 
Pero pese a estos problemas no nos podemos rendir hay que ser perseverantes y continuar con estudios que nos permitan  descubrir como podemos hacer un mejor tratamiento para que el paciente no sea tan perjudicado y que al menos podamos darle una mejor calidad de vida y no solo a él sino a su familia, que es el amigo que lo acompaña y comparten su dolor, por eso como profesionales en la salud no nos podemos desesperar sino seguir un camino el cual nos va a guiar y nos mostrara la respuesta; "la paciencia es la clave del éxito"



Conclusiones.
Podemos concluir frente a este tema que los tumores cerebrales son una patología muy complicada de tratar y que pese a muchos estudios que han desarrollado todavía falta mucho para combatir esta enfermedad, pero gracias a los grandes pasos que han dado tanto la genética y la biología molecular en el descubrimiento de genes como p53, p16 y PTEN/MMAC1 se puede tener una idea mas clara de como se producen las neoplasias cerebrales y a través de estudios mas profundos poder mejorar el tratamiento para que el paciente tenga una mejor supervivencia y calidad de vida.



Bibliografía.
  • Molina, F. Pruja, E. Vera, R. Marcos, M. Tejedor, M. Albistur, J.J. "Factores pronosticos en los tumores cerebrales", (2001), pp  63 - 68.
  • Sanches, J.V. "Los tumores cerebrales, frente a un panorama sombrio. El reto del trabajo cooperativo", (2006), pp 733 - 734.
  • Roffo, H. "Neurooncología", pp 449 - 451.