jueves, 9 de junio de 2011

Genetica oncológica.

Cambios genéticos que ayudan al desarrollo del cáncer.



Los tipos básicos de señales las cuales regulan la división celular que son:

  • Las moléculas, las cuales tienen como función el estimular la división celular y las moléculas inhibitorias. 

Estos mecanismos (que podemos llamarlos de control) determinan que la división celular tenga una velocidad apropiada.
La división celular se ve afectada por mutaciones y por estos mecanismos de control, que por consecuente conllevan al cáncer.
Lo podemos explicar de la siguiente forma: Un gen normal estimulador puede ponerse "acelerado" activándose en momentos inapropiados; las mutaciones de estos genes son dominantes porque una mutación en una sola copia del gen es suficiente para producir un efecto estimulador. Estos genes dominantes que son causantes de la carcinogénesis son los famosos oncogenes.
Aunque la división celular también puede ser estimulada por los genes inhibidores, los cuales se inactivan, por lo cual no tendríamos ese sistema de control que nos regule la división celular. Los genes inhibidores mutados tienen efectos recesivos debido a que las dos copias deben mutar para que toda la inhibición sea eliminada. Estos genes inhibidores mutados reciben el nombre de genes supresores de tumores.



Oncogenes y genes supresores de tumores.

Oncogenes.
Según los estudios realizados por Michael Bishop, Harold Varmus y col. en 1970, se pudo demostrar que el genoma de la todas las células normales tienen una secuencia de ADN que esta relacionada con los oncogenes virales. Estos son los famosos protooncogenes los cuales tienen la función de regular las funciones de las células normales, pero su mutación los transforma en oncogenes los cuales son indispensables para el desarrollo del cáncer.
Cuando el virus se introduce a la célula, el protooncogen se introduce al genoma viral por recombinación (proceso que lleva a la obtención de un nuevo genotipo a través del intercambio de material genético entre secuencias homólogas de ADN de dos orígenes diferentes.). Dentro de este genoma viral, el protooncogen muta transformándose en oncogen, este oncogen llega a otra célula y comienza el incremento de la división celular y por consiguiente al cáncer. Debido a que en la infección viral el protooncogen puede sufrir mutaciones o recombinación, la infección viral esta muy relacionada con el cáncer.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes por diferentes mecanismos los cuales son:

  1. Alteración en la secuencia del protooncogen cuando se introduce en el genoma viral.
  2. La copia mutada del gen la cual produce una proteína alterada causando una proliferación celular descontrolada.
  3. Por recombinación, en el cual el protooncogen queda contiguo a un promotor lo que causa que el protooncogen se sobreexprese.
  4. Alteración del protooncogen cuando el virus introduce su ADN  en el gen, lo que altera sus funciones normales.


Genes supresores de tumores.
Los genes supresores de tumores son los encargados de inhibir el cáncer y una característica muy importante es que son recesivos, por lo cual sus dos alelos deben mutar para que no se presente la inhibición de la división celular. Debido a que en su función se presenta una insuficiencia, se promueve un proliferación celular descontrolada. Lo que nos permite concluir es que para que se pueda presentar el cáncer se requiere la mutación de las dos copias de un gen supresor de tumores.
Ej: Una persona puede heredar una copia alterada del gen supresor de tumores, la persona es heterocigota (individuo que para un gen dado, tienen en cada cromosoma un alelo distinto) para la mutación del cáncer y no puede presentarlo porque el otro alelo no esta alterado y es capaz de producir el producto supresor del tumor. Aunque se puede presentar una perdida de heterocigocidad porque la inactivación o perdida de un alelo es suficiente para que se elimine el producto supresor de tumores.



Cambios en la estructura del cromosoma.
Se pueden presentar algunos canceres los cuales están relacionados con mutaciones cromosomicas , como un rompimiento de cromosomas los cuales se relacionan con una reorganizacion cromosómica dentro de los protooncogenes o genes supresores de tumores, causando una alteración en sus funciones produciendo una carcinogénesis.



Genes que regulan el ciclo celular.
Los protooncogenes y genes supresores de tumores son los que normalmente regulan y controlan el ciclo celular y tienen gran importancia en la apoptosis. Las células tiene un sistema de evaluación, el en cual si una célula se ve anormal o dañada sufre apoptosis; esto seria algo de discusión porque si una célula normal la cual presenta alguna anormalidad muere por apoptosis ¿porque a una célula cancerígena no le pasa lo mismo, sabiendo que presenta alteraciones?, esta pregunta es muy importante de hacernos, pero acá se explicara la causa de ese inconveniente. Las células que sufren mutaciones, sus genes también presentan mutaciones, mas que todo en los genes que regulan la apoptosis lo que causa que la célula no muera. Para que una célula sufra apoptosis es porque se presento un daño en el ADN, un gen importante en la regulación de la apoptosis es el p53 que normalmente esta inactivo en la mayoría de canceres humanos.




Genes de reparación del ADN.
El cáncer en si, se debe por la gran acumulación de mutaciones en una sola célula, algunas células cancerosas tienen unas tasas de mutación normales, las mutaciones múltiples se van acumulando porque cada mutación proporciona a la célula  mas ventajas de replicación frente a otras células que no presentan mutación. En ocasiones hay células cancerosas que presentan unas tasas de mutación superiores a las normales, lo que produce una mutación mas seguida de oncogenes y genes supresores de tumores.
Los orígenes de las altas tasas de mutación en células cancerosas son:


  1. Gran cantidad de errores que se presentan durante y después de la replicación.
  2. La ineficiencia en el corregir de los errores.
Algunos tipos de cáncer como el de colon tienen características propias de al tas tasas de mutaciones en células cancerosas.
Ej: En familias que se presente este tipo de cáncer, una persona puede heredar el alelo mutado y otro alelo que es normal con un gen que controla la reparación de los errores de apareamiento. El alelo que esta normal puede producir los niveles suficientes de proteínas de reparación funcional, pero lo mas probable es que este alelo también mute o se pueda perder en algunas células, lo cual conlleva a que estas células alcances niveles de mutaciones que sobrepasen lo normal debido a que no hay reparación en los errores de apareamiento, llevando defectos a los oncogenes y genes supresores de tumores causando la proliferación celular..



Cambios en los patrones de metilación del ADN.
El ADN de las células cancerosas algunas veces se presenta hipermetilado, esto contribuye a que se presente un represión de expresión de genes.
Como ejemplo podríamos citar el gen apaf-1 el cual tiene como función la producción de apoptosis  de células con daño en el ADN; este gen al sufrir metilación reduce la expresión de este gen, provocando la interrupción de la apoptosis y permitiendo que las células cancerosas sobrevivan.
El protagonismo de la metilación del ADN en el cáncer es muy llamativo, debido a que es reversible y no es considerada un mutación, se considera como un proceso epigenético.



Promoción de la vascularización y la diseminación de tumores.
Para que un tumor sobreviva, es necesario que tenga nutrientes como lo son el oxigeno los cuales son proporcionados por los vasos sanguíneos y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos (proceso conocido como angiogénesis) que son importantes para se presente progresión del tumor. La angiogénesis es estimulada por factores de crecimiento  y otras proteínas las cuales son codificadas por genes regulados por células normales. En las células tumorales  estas proteína se sobreexpresan por lo que los inhibidores que estimulan la angiogénesis se desactivan o se expresan de una forma leve.



Conclusiones.
Como conclusión podemos plantear primero que todo que los oncogenes tienen acción dominante por lo cual pueden estimular la proliferación celular, los genes supresores de tumores son recesivos por lo cual inhiben la proliferación celular. Los defectos en los mecanismos reparadores de ADN permiten que se presenta en tasas de mutaciones superiores a las normales y por ultimo que la angiogénesis es un factor muy importante que permite la progresión del tumor.





Bibliografia.

  • Lodish, Harvey. Berk, Arnold. Matsudaira, Paul. Kaiser, Chris. Krieger, Monty. Matthew, Scott. Zipursky, Lawrence. Darnell, James. Biologia molecular y celular. quinta edicion. pp 631-635. ISBN 9789500613743




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